Το νησί ήταν γνωστό στην αρχαιότητα με διάφορα παραπλήσια ονόματα. Ο Όμηρος είναι ο πρώτος που το αναφέρει με το όνομα «Ψυρίη» στην Οδύσσεια. Αναφέρεται επίσης από τον Στράβωνα ως «τα Ψύρα».
Στα Ψαρά οι αρχαιολογικές ανασκαφές έφεραν στο φως ευρήματα της ανθρώπινης δραστηριότητας από την Νεολιθική περίοδο (5η-4η χιλιετία π.Χ), με κορυφαία περίοδο ακμής την ύστερη εποχή του Χαλκού (14ος-12ος αι. π.Χ.). Από την προϊστορική περίοδο έχουν βρεθεί τάφοι όπου φαίνεται ότι οι άνθρωποι θάβονταν σε εμβρυϊκή στάση. Επίσης έχουν βρεθεί κομμάτια από κτήρια και αντικείμενα των ελληνιστικών και ρωμαϊκών χρόνων. Δεν έχει βρεθεί ακρόπολη ή αμυντικά έργα, γεγονός που αποδίδεται στους πολλούς υφάλους που προστατεύουν με φυσικό τρόπο το νησί.
Τα Ψαρά ήταν σε γενικές γραμμές νησί ασήμαντο στρατηγικά και άγονο. Κατά μακρές περιόδους στην ιστορία του, έμενε σχεδόν ακατοίκητο. Μετά την Άλωση της Κωνσταντινούπολης, ερημώθηκε από τον φόβο των πειρατικών επιθέσεων. Αργότερα μετοίκησαν εκεί οικογένειες από την Εύβοια, τη Θεσσαλία, τη Μαγνησία, αλλά και τη Χίο, επειδή το νησί ήταν μικρό και άσημο οπότε εκεί οι κάτοικοι μπορούσαν να ζήσουν ελεύθεροι. Τότε ξαναχτίσθηκε το παλιό φρούριο του Παλαιόκαστρου που έδινε στους κατοίκους ασφάλεια από τους πειρατές. Ο πληθυσμός αυξήθηκε και γύρω από το κάστρο οικοδομήθηκε ένα μεγάλο χωριό.
Πριν από την Επανάσταση του 1821 το νησί ήταν τρίτο σε ναυτική δύναμη (με πάνω από 45 πλοία) μετά την Ύδρα και τις Σπέτσες.
Τα Ψαρά ήταν από τα πρώτα νησιά που ξεσηκώθηκαν ενάντια στον τούρκικο ζυγό, στις 10 Απριλίου 1821 και το Πάσχα ανύψωσαν την επαναστατική τους σημαία (λευκή με κόκκινο). Τα Ψαρά είναι γνωστά κυρίως από τη μεγάλη καταστροφή που υπέστησαν το 1824, κατά τον εθνικοαπελευθερωτικό αγώνα εναντίον των Τούρκων. Η καταστροφή των Ψαρών ενέπνευσε τον πίνακα του Νικόλαου Γύζη «Η Δόξα των Ψαρών», την ωδή του Ανδρέα Κάλβου και το επίγραμμα του Διονυσίου Σολωμού. Στις 21 Ιουνίου 1824, αιγυπτιακές δυνάμεις με αρχηγό τον Ιμπραήμ κατέλαβαν το νησί. Η τραγικότερη ιστορική στιγμή των Ψαρών ήταν το ολοκαύτωμα της Μαύρης Ράχης στις 22 Ιουνίου 1824, όταν η πόλη των Ψαρών έπεσε στα χέρια των Τούρκων. Πεντακόσιοι περίπου Ψαριανοί έτρεξαν στο Παλιόκαστρο (Μαύρη Ράχη) και κλείστηκαν στο μικρό φρούριο να πέσουν πολεμώντας. Αφού κατάλαβαν ότι δεν υπάρχει σωτηρία, αποφάσισαν να ανατινάξουν την πυριτιδαποθήκη, προκειμένου να μην πιαστούν αιχμάλωτοι. Όσοι Ψαριανοί σώθηκαν από την καταστροφή κατέφυγαν στη Μονεμβασιά και στην Ερέτρια της Εύβοιας, που μετονομάστηκε σε «Νέα Ψαρά».
Η καταστροφή των Ψαρών με το Ολοκαύτωμα του 1824 συγκλόνισε την Ευρώπη και αποτέλεσε κρίσιμο σημείο στον αγώνα της ανεξαρτησίας, καθώς συγκίνησε τους Ευρωπαίους .
Στις 21 Οκτωβρίου του 1912 ενσωματώθηκαν στην Ελλάδα.
Τα αξιοθέατα του νησιού είναι το Παλαιόκαστρο και ο λόφος της Μαύρης Ράχης, με το μνημείο της σφαγής. Η Μνήμη του Ολοκαυτώματος των Ψαρών τιμάται κάθε χρόνο την τελευταία Κυριακή του Ιουνίου και γίνεται αφορμή για εορταστικές και πολιτιστικές εκδηλώσεις. Στα Ψαρά βρίσκεται και η οικία του πρωταγωνιστή της Ελληνικής Επανάστασης και μετέπειτα πρωθυπουργού της Ελλάδας Κ. Κανάρη.
Το νησί φημίζεται για τα αμυγδαλωτά και το γλυκό πικραμύγδαλο. Επίσης το μέλι είναι ξακουστό για την ποιότητά του.
